免疫疗法脱缰

来源:《财经》杂志 2017-08-02 10:02:41

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《财经》记者 曹凯

·下篇·

滑膜肉瘤是一种恶性肿瘤,目前尚无有效治疗手段。21岁的大学生魏则西,被这一肿瘤夺去生命。

魏则西生前,曾给予魏家希望的是武警北京市总队第二医院(下称武警二院)的新疗法DC-CIK。院方的宣传称,这种疗法是“斯坦福研发的技术”、“有效率达到百分之八九十”。

但这种宣传效果并未在魏则西身上体现,魏则西死后,国家卫生计生委、中央军委后勤保障部卫生局、武警部队后勤部卫生局调查武警二院后认为,该院存在科室违规合作、发布虚假信息和医疗广告误导患者和公众。

和许多终末期癌症患者一样,魏则西和他的家人,其实是坠入持续多年的医疗潜规则中。

魏则西事件,最终引出的是中国公立医院的治理危机。

免疫疗法由来

在癌症诊疗上,传统疗法一般是放疗、化疗、手术治疗等。随着技术发展,一些新的疗法开始出现,未来有可能成为癌症诊疗的发展方向,比如“自体免疫细胞治疗技术”(下称免疫疗法)。

通俗而言,免疫疗法是医生抽取患者自身血液,培养出具有抗癌功能的细胞,再注回患者体内,调动患者自身的免疫系统对抗癌细胞的一种治疗方法。

1986年,美国国立癌症研究所的史蒂夫·罗森伯格团队推出第一代细胞免疫治疗技术,即用淋巴因子白介素-2激活外周血淋巴细胞,制备成具有抗癌作用的LAK细胞。因为这一贡献,罗森伯格被后世称为免疫疗法的先驱。

LAK疗法被发明后不久,即进入中国,并被医疗机构滥用,最后于1994年被当时的卫生部明令禁止临床应用。

2007年,美国免疫和细胞生物学家拉尔夫·斯坦曼发现了树突状细胞(Dendritic Cell,即DC细胞),并在晚年致力于基于DC的肿瘤疫苗研发。DC细胞不具备杀伤力,而是通过传递信息,激发人体免疫系统产生能杀伤癌细胞的细胞。

斯坦曼曾尝试使用DC细胞等方法治疗自己的癌症。尽管他于2011年9月因胰腺癌去世,但已经比同类患者多了四年生存期。他自己和部分科学人士认为,DC细胞带来了治疗效果,并因此获得2011年的诺贝尔生理学或医学奖,获奖理由就是“发现树突状细胞和其在后天免疫中的作用”。

在LAK细胞基础上,国外研究者使用新的抗体研究出细胞因子活化杀伤细胞(Cytokine-Induced Killer,即CIK)。北京大学医学部副教授王月丹解释,CIK细胞就是升级版的LAK细胞。

DC和CIK疗法此前在美国已经历了多年研究,但是相关临床试验在美国逐渐减少。随着科学发展,研究者开始更多关注免疫疗法的迭代技术,比如CAR-T、PD-1等。

在国际上,因为免疫疗法的研发难度较高,一般是由大型医药企业展开,或者希望研发出新的药品,或者希望研发出新的诊疗技术。免疫疗法是新生事物,介于传统的药品和技术的两分法之间。在临床试验成功并获得批准之前,美国医疗机构并不会随便在临床上应用。

由于中国企业普遍技术实力不足,无力展开基础研究,纷纷跟在国外企业后面进行模仿。而且,部分国内企业甚至把DC细胞和CIK细胞组合起来,希望能够得到“1+1>2”的效果,这也是DC-CIK疗法由来。

正是看中晚期癌症患者延续生命的强烈期望所带来的巨大市场,部分类似武警二院的公立医院甚至悄然联合上述企业,开始在临床上直接应用试验性技术DC-CIK。

是应用还是研究?

按中国的健康监管体系,药品审批是药监部门的职责,医疗技术则归属卫生计生部门监管。

实际上,早年间免疫疗法本属于药监部门的监管范围。原国家药监局曾在2003年发布《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》,将免疫细胞制品列入监管范围,要求对其按照药品质量控制标准进行管理,算是药品监管的范畴。

不过,2005年国家药监局人事动荡之后,这一领域基本陷入监管真空。国内一些企业和医院正在这一段时间盯上了可以创收的免疫疗法,并上马一些免疫疗法项目。

由于免疫疗法开始在医院使用,卫生部门不得不开始介入监管,逐渐将其视为医疗技术的范畴。

2009年3月2日,原卫生部发布《医疗技术临床应用管理办法》,将医疗技术划分为三类技术,细胞免疫技术被归于第三类,即安全性、有效性尚需临床研究进一步验证,属于严格控制管理的医疗技术,并规定由卫生部门进行准入审批。

这样,免疫疗法的监管权从药监部门正式转到了卫生部门手中。由于医疗技术的应用可以收费,一些医院通过各种方式去游说物价部门核价。部分医院在其中有隐瞒该技术复杂性的嫌疑,造成DC-CIK临床应用的既定事实。

2015年6月29日,国家卫生计生委又颁布《关于取消第三类医疗技术临床应用准入审批有关工作的通知》,进一步将第三类技术划分为三类:禁止类、限制类、普通类,细胞免疫治疗技术被划归“普通类”,并明确医疗机构自行决定临床应用,不用报国家卫生计生委许可或备案,但各医疗机构为责任主体。

但这并不意味着医疗机构可以随意使用免疫疗法。按照监管要求,凡投入应用的医疗技术,都必须经过临床研究的考验。

国家卫生计生委颁布的《限制类临床应用的医疗技术》明确指出,对列入限制类之外的第三类医疗技术比如细胞免疫治疗技术,应当按照“临床研究有关规定”执行。

此“有关规定”指的是《医疗技术临床应用管理办法》,根据这一办法,第三类医疗技术的临床研究,应当由国家卫生行政部门组织并进行论证和伦理审查,也就是说第三类技术的临床研究,必须报卫生计生委审核同意,并由卫生计生委组织,各医疗机构自行组织的临床研究不能直接应用。

上海市海上律师事务所律师刘晔解释,任何医疗技术在首次应用于临床前,必须经过临床研究,也就是在动物试验确证有效后,还需要在志愿人群中进行临床研究,只有临床研究通过审核后,方可临床应用。

综合现有法规来看,现有的细胞免疫疗法在法律性质上应当定性为临床研究。刘晔介绍,涉及人的医学生物研究,应有四个伦理原则:知情同意原则、行善原则、对人有益原则、不伤害原则。

相对于“临床应用”的放开准入,“临床研究”的要求要严格许多。2014年,国家卫生计生委曾表示:“尚无经我委批准开展自体免疫细胞治疗技术的医疗机构,我委也未组织开展自体免疫细胞治疗技术相关的临床试验。”

进入十余省份医保

根据现有法规,国家卫生计生委对于免疫疗法临床研究到临床应用有着明确的规定,但地方在执行时,却产生变形。

实际上,除卫生部门的监管,中国的公立医院应用新技术还有其他部门的监管。一般来说,公立医院上马新技术,首先需要提出申请,获得行业主管认可,随后申请物价部门核定价格,才能正式进行临床应用。除此之外,如果公立医院觉得技术成熟、性价比高,甚至还可以提出申请医保支付,由医保部门认定和决策。

理论上,如果单单是卫生部门疏于监管,物价、医保等部门也可以堵截医院新技术的上马。

不过,业内人士告诉《财经》记者,全国已有十多个省份先后通过物价定价、医保报销等方式在临床上允许使用DC-CIK疗法。这意味着,地方的监管部门已经认可这是一种成熟的、可临床应用的、疗效确定的技术。

2010年12月,辽宁省物价部门和卫生部门联合发文,“参照外省标准,现对部分医疗服务价格项目进行修订”。其中就包括“细胞因子活化杀伤(CIK)细胞输注治疗”“树突状细胞治疗(DC)”,这次修订将DC-CIK定价为每疗程5000元,另外一种“LAK细胞治疗”的定价为每疗程8000元。

新疆物价部门2013年也为DC-CIK疗法定价,每疗程两次,价格为1.4万元。

通常,DC-CIK在各地通常被列入“基本医疗保险统筹基金支付的乙类诊疗项目”。这属于省级政府层级可以调节的部分。

DC-CIK滥用或多或少掺入了地方竞争的因素。

比如,如果有一个省核准DC-CIK疗法价格,则意味着它的医院可以使用这项技术,周围省份的患者可能会涌入该省就诊。周边省份的医院自然不希望患者流失,即会争取物价部门定价,最好还能同时进入医保目录,这样就能以更低价格与其他地方的医院竞争。

一些医生认为,北京周边省份纷纷开放DC-CIK医保报销,或是希望与北京的医院形成竞争,留住患者。

也正是因为地方主要监管部门的绿灯放行,DC-CIK被很多医院投入使用。新近有媒体披露,国内有超过500家医院开展DC-CIK治疗服务。

同魏则西一样,很多癌症晚期患者为了寻找最后的希望,将类似DC-CIK的新疗法当成“救命稻草”。一位业内人士告诉《财经》记者,在一些管理不当的医院,DC-CIK辅助三大传统疗法的“混搭”,已经成为癌症诊疗的“标配”。

魏则西事件爆发后,媒体爆出全国有数百家医院在临床上应用DC-CIK,大量患者被医生推荐使用这一技术。一部分公立医院没有类似服务,一些医生甚至把患者推荐到熟悉的合作机构。

创收冲动压倒监管

在中国公立医院治理中,政府不仅严格管制药品价格和医疗服务价格,而且还通过“药占比”(药品销售收入占医院总收入的比例)考核等管制医院总收入,这是计划经济以来就延续的传统。一旦医疗服务定价确定,甚至十多年不进行调整。

相比国际上通行的打包付费理念,这种既管单价又管总价的治理方式,让中国公立医院苦不堪言。

在一些业内专家看来,中国医生看病收费实际上沦为“按图索骥”,被各种各样的收费目录牢牢套住,“要做医生先做会计”。更严重的问题是,一些临床应用多年的成熟医疗服务项目,政府定价与物价水平严重失真,影响到医生工作积极性。医院不得不适时上马一些新技术,适当消解政府定价过低的难题。

政府管制的目标本来是希望让患者获益,结果引导着公立医院不停地扩大服务量、上马新技术,最终激发出创收的冲动。最近一二十年间,DC-CIK、LAK、干细胞治疗等技术的滥用都与这一冲动有关。

为了创收,一些医院管理者甚至主动诱导部分医生滥用被视为非药品的DC-CIK技术。一些医生告诉《财经》记者,部分医院甚至鼓励医生多给患者使用这种疗法,达不到标准还会被罚款。

有业内人士分析指出,在公立医院考核中,“如果药占比太高的话,医院领导是有责任的”;但是因为免疫治疗不是药品而是医疗技术,“医院就可以通过扩大非药品收入去冲抵药占比,药占比就会降下来了”,甚至还可以开更多的药。

因为DC-CIK属于三类技术,存在一定的技术难度。部分省市往往限定有实力的三级医院提供服务,这很容易便演变为部分公立医院的“特权”。广州市以前允许报销DC-CIK疗法的医院更多,后来压缩到5家主要的公立医院。

更有甚者,部分公立医院干脆联合一些企业,通过科室承包让企业挂靠进来,推出DC-CIK服务,收取额外报酬。为了赚取利润,这些“寄生”于公立医院内部的民营医疗机构,大肆滥用DC-CIK,很多成为欺骗者。

在滥用的背后,部分医疗机构实际上因为操作不慎已经威胁到部分患者的安全。有业内人士告诉《财经》记者,DC-CIK需要提取患者血液中的细胞进行体外培养,国内部分医院曾发生过因操作不慎导致细胞污染,回输后患者发生不良反应,最终导致患者死亡的事件。

DC-CIK的滥用在魏则西事件之前实际上已经引起了注意,只是整改力度并不大。有医生表示,自己曾就DC-CIK临床应用和收费违背医学伦理提出质疑,但遭到同事反驳,“如果这个疗法有问题,卫生、物价、医保为何会认可?”

魏则西事件后,国家卫生计生委5月5日发布通知,免疫治疗要“按照临床研究的相关规定来执行”。一些专家称,这个要求可能会刹住技术滥用的势头,但是却不能解决更深层次的问题。

北京卫生部门一位官员告诉《财经》记者,“公立医院由政府举办,管理者本应代表政府忠诚地管理医院。但政府未能建立科学有效的激励约束机制,让医院院长和医务人员成为自己的‘完美代理人’,政府举办公立医院的作用得不到充分发挥。”

中国公立医院有上马新技术的冲动,不成熟的DC-CIK只不过恰好被误用。破解类似新技术滥用的冲突,或者还需要从价格改革、公立医院治理上动手。

实习生田雨思对此文亦有贡献

免疫 疗法

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