段静远/文

3月的第一天，首款中国原创CAR-T药物在美国获批上市，被行业内看作是具有里程碑意义的一刻，也是在国产药物出海“情绪低迷”的当下，一个振奋的消息。

就在前一日，行业内讨论的声音甚嚣尘上，传奇生物研发的CAR-T疗法——西达基奥仑赛（Cilta-cel）原本在三个月前就预期将会获批上市，却在临门一脚时被按下了“暂缓键”，而在这三个月间，首款国产PD1出海受阻，也让行业内对于国产药物出海的前景以及FDA的态度和规则，出现更多讨论声音。

“预期在今天下午5点到明天上午9点之间会有消息”，在国内时间28日时，有业内人士对财经网说道。无论是对于传奇生物亦或是医药行业都是一场无声的等待，直至美东时间2月28日接近晚间6时，终于有美国当地媒体文章显示，传奇生物CEO黄颖博士表示，“We are ready to go。”

不断突破临床未满足的需求

传奇生物在美国获批上市的这款自主研发的BCMA靶向CAR-T疗法——西达基奥仑赛（Cilta-cel），用于治疗成人复发/或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。这些患者既往接受过四线或四线以上的治疗，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体。

FDA此次批准是基于一项关键性Ib/II期CARTITUDE-1研究结果，该研究评估了Cilta-cel 在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中的疗效和安全性。该项研究招募了97例受试者，其中99%接受末线治疗无效，其中88%既往接受过包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、抗CD-38抗体至少3线治疗后无应答。

CARTITUDE-1是一项正在进行的1b/2期、开放标签、单臂、多中心的研究，研究结果显示，97例西达基奥仑赛患者出现了早期、深度持久的缓解，总缓解率（ORR）高达98%（95%CI：92.7-99.7），78%的患者获得了严格的完全缓解（sCR，95%CI：68.8-86.1）。在18个月的中位随访时间中，中位缓解持续时间（DOR）为21.8个月（95% CI，21.8-无法预估）。

在日前国内药企经历了ODAC会议“一战”后，从病人入组、对照组选择到试验终点设计，临床试验设计的每一环节都备受关注。

“单臂、无对照、美国16个中心97个病人入组”，对于这样的试验设计，黄颖直言“是提交临床设计，拿到FDA的书面批准后开展的。”他表示，“当时入组的病人已经接受末线治疗无效，属于无药可治的情况，我们向FDA提交了单臂无对照的试验设计，但是初步的试验数据公布，病人看到显示出很好的临床效果，在美国很快完成病人招募。”

而据黄颖透露，后期开展的三个临床试验则设置了对照组，且每个对照组都是用美国或欧洲的标准治疗方案作为对照，以PFS作为临床终点，受到包括美国以及欧洲药监局的审核监管。

谈及试验设计的经验时，黄颖谈到，“在病人入组、对照组选择、临床终点设计的标准上，我们都要完全按照各地监管部门的要求，通过咨询拿到书面同意才会开展临床试验，最好的准则是不走捷径，完全按照监管方的要求开展临床试验，这就是我们的经验。”

事实是，无论在哪个市场，无论面对何种监管体系，临床需求才会最终决定监管机构与市场能否认可与“买单”。

所有CAR-T领域的明星企业，几乎都主要围绕CD19这一靶点进行开发，2014年全球没有任何公司公开发表过靶向BCMA的CAR-T研发动向，在传奇生物立项时却选中BCMA这个靶点，且在结构上进行了创新，传奇生物提出利用纳米抗体设计多特异性甚至是多靶标的CAR-T。

传奇本可以抢下BCMA靶向CAR-T治疗首个产品上市，但在去年，百时美施贵宝（BMS）与蓝鸟生物（Bluebird Bio）的Abecma却抢先一步获得了FDA批准。关于两款产品的“较量”一直在继续。

Abecma于去年3月刚获批，定价为41.95万美元，行业内预计其销售峰值为6.29亿美元。这一预估基于Abercma作为治疗MM的5线疗法，适用人群十分有限。也为强生/传奇生物的BCMA CAR-T疗法留下较大的空间，即通过更前线的适应症抢占BCMA CAR-T市场。

据财经网了解到，目前西达基奥仑赛的定价在46.5万美元。“我们是第二个在美国上市的以BCMA为靶点CAR-T细胞产品，定价是基于目前在美上市的多款CAR-T细胞产品的价格区间，以及在另一款BCMA CAR-T价格基础上的疗效溢价考虑的”。

黄颖透露称，“在过去大概一年左右的时间，我们的合作伙伴强生已经做了大量的铺垫工作，为今天的商业化生产做了充足准备，向支付方和保险公司介绍我们这款产品的疗效、安全性，以及特殊的使用过程。”

据黄颖介绍，按照美国通行惯例，在产品获得FDA批准后，在未来很短的时间内，将会获得绝大多数商保和政府保险的支付，一旦产品正式获得FDA批准，首先政府保险会覆盖，同时也会有超过90%甚至95%的保险公司会覆盖这款产品。

借力“出海”是一种选择

在这次的“出海”的话题下离不开另一方强生。

2017 年，西达基奥仑赛在美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上首次亮相，便以优异的疗效数据一鸣惊人，吸引来强生，当年12月，强生子公司 Janssen 与传奇生物签订独家全球许可和合作协议，以开发和商业化西达基奥仑赛，这笔交易预付款高达 3.5 亿美元，可以在当时国内 license-out 授权中排上榜单前列。

曾有业内专家向财经网谈到，临床试验阶段的项目仅靠少数投资人的资金支持是很难负担的，要在临床试验的不同阶段就向外看，能否有合适的机会可以license out。不仅如此，在海外市场，面对不同的监管体系和商业化逻辑，借力出海亦是一个不错的加速器。

双方签下的全球战略合作协议是，在中国市场，二者按70:30的比例进行销售分成，传奇生物拿到70%；海外权益则按50:50进行分成。信息显示，截至目前，杨森已向传奇生物支付了3.5亿美元的预付款、3亿美元里程碑金额，潜在里程碑金额仍有10亿美元左右。

2020 年 12 月 21 日，强生宣布开始向 FDA 滚动提交西达基奥仑赛用于治疗复发和/或难治性多发性骨髓瘤成年人的生物制品上市申请（BLA）。而据黄颖透露，几乎同期在国内拿到IND，但是由于需要按照最新的国际商业化生产标准GMP的生产基地，而在当时传奇的团队从头开发了一个临床生产的模式，提高成为一个符合GMP生产标准的厂房和生产流程， “花费了一定时间”。

而在商业化方面双方的分工，据黄颖介绍，如果产品在中国获批后，传奇会作为主要的推介方在中国进行产品推销和销售。在美国市场由传奇和强生共同推进，除却强生现有的销售团队，传奇在过去6—9个月的时间内也招募了自己销售和市场推广团队。传奇将会负美国近75%-80%比例的大型医院及诊疗中心，强生有大量服务于社区的肿瘤销售团队，向美国血液肿瘤专科医生推介产品，此外，强生也会组建专项的小型团队。

“我们通过和强生合作的这个过程，可以不断壮大我们自己的能力，包括早期研发、临床开发、合规注册、商业化生产等方方面面，每一个流程中传奇生物的团队都是积极参与，一方面向强生的同事学习，另一方面也通过五五分成的合作模式培育我们自己的能力”，黄颖在谈到这次合作时说道。

事实是，近几年，国内biotech与海外bigpharma合作日益增多，但却并非事事顺心如意，中途折戟的情况也是屡见不鲜。

对于未来是否还要采取合作的模式？黄颖表示，要看适应症和市场的特点。“如果需要开展多中心试验，管理几千个病人，我想我们还是需要找一个合作伙伴，或者通过分担成本，或者由对方支付所有开支，等到产品商业化之后我们再分配产品的销售分成。”

在他看来，至于国内的企业出海应该采用什么模式，重点还是要看企业的规模和资金实力，如果企业有能力负担，或者有充足资金愿意投资，可以考虑合作的模式，大部分企业初期规模比较小，人员集中在研发领域，或许未必要在早期有过多投入在临床、生产、注册和生产等方面。

据财经网了解到，自2018年在美国开展业务以来，传奇和强生在新泽西的一处生产基地在不断建造和扩建GMP的生产基地，到现在为止已经投资超过1亿5千万美元，截至目前已经完成三期工程中的前两期。“到今年年底或者明年年初的时候，三期工程完工后，我们可以达到最高产能，将来能够完全满足美国市场商业化的需求。”