段静远/文

2月10日，对于很多医药人都是一个不眠之夜，尽管是国内时间的凌晨时分，但行业参与度却没有受到影响。事实上，于其说是等待一个结果，更关键的是，在国产药物大举出海的当下，面对将要进入的市场及患者差异，以及另一套监管体系，从实验室研究走向最终上市销售，拿到FDA的审评批准就意味着拿到一张准入券，借由此次公开的机会，可以更加清晰直观的了解美国FDA的审评规则和研究要求。抛开结果如何不谈，此次ODAC会议将诸多实际问题摆在桌面上。另一个不可回避的问题是，在与FDA“交锋”到日后面对保险支付体系，这只是出海的第一步。

日前，财经网专访了俄罗斯工程院外籍院士、昆翎医药联合创始人张丹博士，详解了医药企业在出海过程中的临床设计、注册申报等多个环节的细则，以及在ICH指导下，备受关注的E5与E17原则，“桥接试验”和“国际多中心试验”的差异与选择。

张丹博士现任国家“十三·五”重大新药创制计划责任专家,并参与国家药品监督管理局药审中心的技术指南制订和新药临床评审及药审人员培训工作。目前担任国际ICH E19 IFPMA专家委员会组长，NMPA ICH工作组专家。

俄罗斯工程院外籍院士、昆翎医药联合创始人张丹博士

财经网：由于此次是通过单个国家的研究数据进行申报的，FDA认为越来越多的药物申报是与国际共识指南ICH E17是不一致，并未将多区域临床试验作为全球药物开发的首选方法。FDA认为单一国家试验通常需要进行桥接研究，相较于全球多中心临床延迟了药物批准的时间。

选择“桥接试验”还是“国际多中心临床试验”，应该如何开展？“桥接试验”这条路完全走不通了吗？

张丹博士：如果三期试验设计与FDA要求差距太大，无法通过简单的FDA桥接试验弥补原先试验设计上的缺陷，如果你此前开展的试验设计符合要求，这种情况下通过桥接试验证明没有人种差异，或许是可行的。

但是，最理想的新药开发的策略，仍旧是从临床一期开始就走国际多中心的道路。既能探索剂量爬坡的问题，又解决了不同人种之间差异的问题。

财经网：2017年，中国加入了ICH，在上面说到的E5、E17等一系列指导原则的要求支持下，成员国审评审批的临床实验、生产标准和动物实验的技术标准一致化，一致化结果的数据是全球互认的。数据互认的前提是什么？

张丹博士：数据互认的前提条件是指，要满足ICH指南；各国之间可以互相稽查；此外，还要与申请地的监管部门达成一致意见。美国FDA通常情况下要求两个关键性临床研究，此次用于申报的临床研究被FDA接受，但如果不充分，就会要求补充。

【 链接：美国FDA肿瘤卓越中心主任Pazdur发表的一篇文章，当中指出：

（此前）与1998年的ICH E5 指南文件一致，监管当局要求提供更多的数据并进行桥接试验。桥接试验是为了在新的区域注册提供补充数据,从而允许将MRCT的结果外推到那个区域。

但是，存在潜在的在内在因素和外在因素方面的差异,桥接试验可能无法完全解决关于通用性的担忧,因为桥接试验规模更小且是非随机，依赖于应答率或PD对比,而不是MRCT中使用的总生存率等终点。

2017年，ICH 提供了额外的指导文件E17, 讨论了使用MRCTs的并行全球注册策略。E17建立在 E5 的原则基础上，反映了国际多中心试验优于单一国家试验。MRCTs更有效的促进了药物开发,避免重复，允许更早创新,加强基础设施建设，尽早建立新的治疗标准可能会影响后续药物开发。

MRCTs要求在一个前瞻性的方案中体现对全人群的治疗效果。包含来自不同国家、民族和种族、及其内在和外部差异因素的试验人群,能够在一个试验中评估药品疗效的一致性,而不是交叉比较在不同的时间进行不同的方案的试验。】

财经网：信迪利单抗以无进展生存期(PFS)进行申报，而据FDA指出，(2019年以来)至少已有7项非小细胞肺癌（NSCLC）的批准，所有这些基本都以总生存期（OS）作为终点，FDA提出疑问，以PFS为终点进行的试验是否足够。

选择不同的试验终点有什么差异？针对不同瘤肿进行试验，应该如何选择试验终点？

张丹博士：通常情况下，OS是行业公认的金标准，因为OS是最客观的，不容易造假，方便核查。但以OS作为试验终点，最大的问题在于平均花费的时间更长，在某些情况下可能需要入组更多病例，通过更长时间进行观察，才能得到有意义的数据和结论。此外，OS会受到多种因素的影响，以患者死亡作为临床终点，会受到多种与疾病本身无关因素的影响。

有很多替代性的指标，比如PFS、DFS、ORR等，在某些条件下，药监局也会接受其他的指标。

但值得注意的是，要使用PFS作为指标，必须满足一系列的前提条件，通常需要随机、前瞻、对照试验才有意义，且必须保持盲态，如果不是盲态，PFS将不够客观。

此外，更重要的是，PFS的“P”是progression，即疾病进展，这就需要通过影像、病理等方法来进行判断，都要实行中心盲态阅读，这样才更加客观。如果开展国际多中心临床试验，更需要相同标准来判断影像结果，质量标准差距较大，很难形成统一的判断标准。

选择使用哪一指标是事先确定的，什么时候FDA同意使用PFS，什么时候必须OS，要在开展关键性临床实验之前就取得FDA的认可。

此次，FDA没有事先同意使用PFS作为临床终点。虽然此次会议上信达/礼来也提出，他们的OS效果很好，但只是凑巧得到的结果，即使后期分析时OS表现出较好的趋势，但在临床试验设计时没有以OS作为主要观察指标，而是选择了PFS且未获得FDA的批准。

财经网：据您的经验，通常会在怎样的情况下，FDA会批准以PFS作为临床试验终点进行申报？

张丹博士：最关键的是，如果存在极大的未被满足的临床需求，在某一疾病领域，多年来药物研发毫无进展，而当前治疗手段效果较差，或者针对罕见病的药物研发，这时FDA可能会采用更加灵活的审批方式，使用的可能是“预测临床获益合理可能性”的替代终点，而不是临床试验更为耗时的临床获益终点。

财经网：在ORIENT-11开展临床入组时，尽管K药已经获批，但仍不能算是中国的标准治疗，彼时化疗仍是晚期NSCLC患者的主要治疗方案。但是FDA认为，2018年8月20日Keytruda联合化疗即获批用于治疗非鳞状NSCLC，ORIENT-11在此之后才启动，在美国临床一线疗法已经从化疗变为免疫治疗+化疗联合治疗。

面对各地的SOC（standard of care，标准治疗）不一致的情况，应该如何设计试验，选择临床指标、对照药物等？

张丹博士：如何设计统一的多中心临床试验支持多国申报，ICH E17指南明确说明，同个方案要通过所有人申报国家的药监部门的批准，通过与多个国家药监部门的沟通，确定一个各地均能接受的方案，总之要与两个国家的药监系统开会咨询意见。

在临床试验开展前要咨询药监部门，申办方与监管部门以书面的形式共同形成了会议纪要，这就意味着临床试验设计获得了认可，不会因为SOC的改变再改变临床设计。

财经网：这次申办方强调表示，和FDA保持沟通并收获了积极反馈，但FDA认为，这个项目从启动到中期结果出来之前都没知会FDA。什么原因产生了这样的出入？通常情况下，在什么时间，怎样的频次进行沟通，是最有效的？

张丹博士：矛盾点在于，在开展关键性三期临床研究前，无论是试验方法、观察指标、对照标准的选择，确定设计方案时是否与美国FDA进行了充分沟通，而不是形成了既成事实，完成了试验拿到了数据，再进行沟通。

通常情况，一个临床试验注册号下，只有两次与FDA开会的机会，一次是在申请临床批文前召开的pre-IND会议，第二次则是关键性临床研究启动前，要对临床研究方案与FDA开会讨论，形成的方案将会支持未来NDA的申报。一般情况下仅有两次面对面开会的机会，且每次会议时间不超过一小时。

此外，如果获得了突破性疗法的认定，FDA也可能会增加双方开会讨论的次数。

财经网：美国的药品定价和报销体系是怎样的？

张丹博士：美国要求有严格的成本效益分析的结果，从而确定国家给予的和商报报销的比率，中间还有PBM做更有效的管理，通常情况下，只要获批，就可以报销，但是医生是否使用与能否报销是没有关系的。