段静远/文

在3CL这个热门靶点“赛道”上又现身新的入局者。

5月25日，英矽智能(Insilico Medicine)方面消息显示，公司发现一款靶向主蛋白酶(3CL)的全新临床前候选药物，用于治疗新冠肺炎。

目前国内已有多家药企布局了新冠口服药，处于不同的临床开发阶段。3CL即将大面积启动临床：先声的3CL抑制剂处于I期，歌礼、众生、君实等公司的3CL抑制剂即将提交IND，临床效率的比拼不容小觑。

而另一方面，在这场时间赛跑中，依旧有更大的空间可以发现更新更优效的药物，在一过程中，研发思路、技术验证、平台搭建或许具有更长远的意义。

英矽智能方面告诉财经网，这款候选药物是一款靶向3CL的蛋白酶抑制剂，由英矽智能的AI平台所生成候选药物的全新分子结构。

此前，AI设计的化合物被认为与此前已知的化合物相似，仅在原有基础上稍做迭代，但据英矽智能披露，此次英矽智能发现的候选药物在结构方面从骨架上可见是不同的。

关于药物开发及临床应用方面所体现出来的“差异化”，公司首席科学官任峰博士向财经网，任峰博士强调了两个关键词 ——“两步”和“单药”。据任峰博士解释，从原料到制备化合物仅需两步，这就意味着合成效率可以更高。另外，临床前研究显示，该化合物即使在低剂量下也具有良好的体内疗效，无需与CYP3A4/Pgp抑制剂如利托那韦(Ritonavir)连用。此外，该候选药物具有广谱抗冠状病毒活性。

从目前的竞争格局来看，在英矽智能正式“官宣”发现成果前，国内已有多家药企布局同一靶点，处于加速临床阶段，但据公司向财经网披露的一份“时间表”显示，在新冠爆发伊始，在其人工智能平台的支持下，公司就将关注的范围缩小并确定了3CL靶点。并在2020年2月在预印本网站上公布了第一组100个利用公司自主研发的小分子化合物生成引擎Chemistry42设计的具有新颖结构的小分子化合物。

但是，作为一家人工智能制药公司，受限于此前药物研发能力尚处建设阶段，尚未配备自己的湿试验室，更多是和CRO合作推进项目，导致新冠项目并未连续性的推进。这并非是英矽智能一家公司的情况，同样也是多数AI技术公司的常见情况。但谈及未来的规划，任峰博士告诉财经网，“目前英矽智能也在建立自己的湿实验室，结合国内外临床CRO的合作，将全力加速推动项目进入临床试验阶段。”

财经网就候选药物与同靶点分子差异化；发现及后续推进计划；以及AI技术在药物发现及临床推进上的应用，采访了英矽智能首席科学官任峰博士和英矽智能药化团队负责人丁晓博士。

结构差异化，单药可用

财经网：结构上看，英矽智能的分子和辉瑞同靶点的PF-07321332差异较大。一般AI设计的化合物结构会和原来比较相似，只是在原来的基础上稍做迭代，但英矽智能的这个结构从骨架上可见的是不同的，差异化的优势体现在哪里？

英矽智能药化团队负责人丁晓博士：英矽智能的分子与辉瑞的PF-07321332靶点相同，都是3CL(主蛋白酶)抑制剂，这类抑制剂主要分为肽类和非肽类。其中PF-07321332 属于肽类、可逆的共价结合抑制剂。

英矽智能的候选分子不属于肽类抑制剂，从结构类型上与PF-07321332差异比较大，从化合物与蛋白的结合动力学数据来看,我们的化合物与蛋白的解离速度非常慢，从机制上更接近不可逆的共价结合抑制剂。

从临床前的实验数据上看，英矽智能的候选分子具有疗效更优、合成路线更简单、抗病毒活性更广谱、以及不需要跟其它药物联用等特点。

财经网：需要另外一个代谢酶的抑制剂，比如Ritonavir？

英矽智能药化团队负责人丁晓博士：临床前实验表明，英矽智能的化合物可以在比较低的剂量以及比较低的暴露量下起到非常好的降低病毒载量的效果。结合预测的人体药代动力学数据，我们的化合物目前不需要与其他代谢酶的抑制剂联用，从而进一步降低了药物的毒副作用。

同时，我们也在积极的探索，是否可以通过一些联用达到进一步降低人体起效剂量的目标。

对同靶点药物安全有效性提出更高要求

财经网：在国内还是全球多中心推进试验？目前针对新冠药物的研发是否有加速通道，比如减少入组病例数，缩短观察时间，可否使用单臂数据？但是目前辉瑞药物已经获批，是否会要求提供更全面的安全性有效性数据？

英矽智能首席科学官任峰博士：我们的新冠项目计划在全球多中心推进临床试验。目前针对新冠药物研发有加速通道，但需要与监管机构做充分沟通，并且充分证明产品的差异化优势。我们期望能够通过快速通道的方式尽早把我们这款有差异化优势的药物推进临床试验，惠及广大新冠患者。  

通过快速通道单臂入组病例预计在一千以内、观察时间在28天以内，可以尽快得到结果。当然，这些都需要针对药物特点更好的设计临床观察终点，并在临床前跟监管机构充分沟通且得到其的认可。

目前辉瑞药物已获批，势必会对后来的药物，尤其是同靶点的药物在安全性和有效性方面提出了更高的要求，特别是差异化优势的方面。

财经网：AI平台更大的优势是在靶点发现和化合物结构设计这个层面，AI技术能力能否运用在加速临床阶段？

英矽智能首席科学官任峰博士：于Insilico来说，我们有一款软件Inclinical，它可以预测临床试验2期到3期的结果。临床试验开始之前，我们会利用Inclinical的系统来预测临床试验的结果，以增加临床研究的成功概率。我认为，这样的项目在临床应用中是最有前景的。

我们正在做端到端的人工智能，当你可以在使用端到端人工智能研发系统时，你不仅专注于改善你正在运行的当前的研究，你也在从临床研究中学习，以使你的下一个项目更好。

财经网：后续将由公司自己推进临床试验，还是考虑外部合作？

英矽智能首席科学官任峰博士：我们正在考虑与一家在临床上有实力的公司，尤其是在抗病毒药物临床开发有经验的公司合作共同推进临床试验，这样可以大大加快我们产品的临床试验的速度，尽早的让突破性的创新药物用到病患的临床需求上。

在合作时机上，我们可能会选择在现阶段与外部合作，也可能会考虑将化合物推进到临床1期后再跟外部合作。

财经网：此前英矽智能没有配备自己的湿试验室，更多和CRO合作推进项目，速度如何？目前自己建设的成果如何？临床试验能力如何？

英矽智能首席科学官任峰博士：英矽智能与CRO的合作充分利用了各自所长。英矽智能有先进的人工智能平台和经验丰富得药物研发团队，我们在靶点发现和化合物设计方面有独特的优势，而CRO在湿实验的执行方面有人才优势及规模效应，我们把二者的优势充分结合发挥对项目的推进起到了明显的加速效应。

除此之外，英矽智能也在建立自己的湿实验室。目前，我们在上海的JLABs有自己的生物学实验室，主攻靶点验证的工作。

同时，在苏州正在建立智能机器人实验室，该实验室最大限度的把湿实验自动化，为靶点发现以及化合物筛选提供高效的实验验证，而实验中收集到的数据，也将被处理分析促进我们人工智能平台的迭代。

另外，公司已建立了临床团队，结合国内外临床CRO的合作，可以保障临床方面的需求。

提升研发能力，重启实验

财经网：在2020年新冠疫情刚爆发时，英矽智能就用人工智能平台设计了100个小分子，其中就包括了现在推进到临床的这一候选药物，为什么后来发生了中断呢？

英矽智能首席科学官任峰博士：在疫情爆发的初期，为了对抗新冠病毒，英矽智能利用2003年SARS爆发时积累的关于冠状病毒结构和特性的数据，训练其端到端人工智能药物研发平台。在人工智能平台的支持下，公司将关注的范围缩小并确定了3CL靶点。之后，在2020年2月公布了利用公司自主研发的小分子化合物生成引擎Chemistry42设计的第一组具有新颖结构的小分子化合物。

当时没有推进新冠药物的研发主要有2个方面的因素。一方面，当时英矽智能在上海的药物研发团队还没有组建起来，相对而言人工智能板块是强项部分，而药物研发能力尚处于建设阶段。随着此后公司药物研发能力的提升，使我们下定决心要推进新冠药物的研发，2021年5月之后我们正式将新冠药物作为重点项目来推进。

财经网：此前有说法，中国药企在3CL蛋白酶研究方面积累深厚，申请3CL蛋白酶相关专利已公开数量为位居全球第一，但国内的药企并未首先做出来，这个是什么原因？

英矽智能药化团队负责人丁晓博士：之前有一些专利总结，发现国内确实有多个3CL蛋白酶公开的专利.很多科研成果最早可以追溯到2002 年SARS-COV爆发的时候。这也可以看出，国内在2002年之后关于3CL蛋白酶的基础研究以及临床前动物药效成果很多，并且没有随着SARS-CoV 疫情的消亡而停止。

但第一个上市3CL蛋白酶是辉瑞的帕罗韦德做出来的，我们认为可能有三个原因:

第一，涉及到一个长期积累的问题，快速的转化都需要长时间的积累。辉瑞的Paxlovid（帕洛韦德）的研发，其传承了该公司以前在研究治疗SARS的抗病毒药物的母核结构，经过进一步结构改造结合以往的研发经验，快速研发出口服小分子药物并获批。同样，吉列德的瑞德西韦，以前也是用于治疗埃博拉病毒的临床药物，新冠流行后很快就应用到新冠的治疗。而中国从专利布局来看，3CL蛋白酶的早期的专利大部分来源于科研院所，大部分国内药企几乎没有布局抗冠状病毒的管线。但新冠爆发之后，国内药企非常迅速的与科研院校合作，目前，国内临床比较靠前的两个抗新冠蛋白酶抑制剂分别来自于先声与上海药物所以及前沿生物与上海药物所的合作。

第二，辉瑞的奈玛特韦于2021年3月进入临床I 期，2021年12月22日获得FDA 批准的紧急使用权。临床研究迅速有效且流程也被监管部门大大简化。

第三，辉瑞的奈玛特韦目前需要与Ritonavir联用来增强其在人体上的暴露量，以达到更好的抗病毒效果。这种独特的临床设计也提醒科学家们在紧急时刻需要更开放的研究思路。