Enhertu刷屏2022ASCO:ADC赛道,靶向HER2,热门领域仍有突破空间

来源:财经网 2022-06-22 19:37:18

段静远/文

近期在2022 ASCO上,抗体偶联药物(ADC)Enhertu治疗HER2低表达的不可切除或转移性乳腺癌患者的3期临床试验结果正式公布,并同步发表于《新英格兰医学杂志》(NEJM)。

这次研究结果给热门的ADC赛道再添“一把火”。近年来,ADC 药物研发迎来技术突破,海内外企业争相布局,但ADC从机制上来讲是泛癌肿的,只要肿瘤表达这个靶点,就有可能获益,这也意味在开发ADC药物时需要特别重视靶点的作用。

HER2毋庸置疑成为全球ADC药物开发的头号靶点。同样作为靶向HER2的药物,却由于特殊机制,使得Enhertu有效靶向HER2低表达的肿瘤细胞成为可能,这意味着或能改变乳腺癌的临床分型和治疗标准,打开“HER2低表达”乳腺癌的精准治疗时代。

“随着抗体偶联技术的不断迭代,ADC药物越来越多的潜力在被挖掘。基于对疾病biomarker(生物标志物)和靶点基因组学更深度的认知,ADC这一领域仍然还有更多的探索机遇 ”,阿斯利康中国副总裁、医学事务部负责人杨海英向财经网说道。

药物研发的落脚点应该是“真实世界”,抓住临床真实需求,才有可能进一步实现突破,而同时,只有把科研成果放进广泛的临床实践中,才能验证有效有用。

Enhertu目前已经落地博鳌乐城,在加速药物可及的同时,也在积累真实世界的患者数据和证据。杨海英告诉财经网,“真实世界证据是药物有效性和安全性评价证据链的重要组成部分。通过大量的研究样本衡量临床实践中的实际效果,对于支持更多患者获益具有重要意义。”这也解释了缘何企业争相布局“真实世界研究”。

“真实需求”:热门赛道仍有突破空间

在医药研发领域,ADC已然不是一个陌生话题,从技术限制长期停留于理论层面、均一性和稳定性不佳限制的发挥且带来较大的副作用,直至近十几年内,ADC 药物研发迎来技术突破,成为海内外企业的青睐的热门领域。特别是在2019年以后,全球多款ADC药物密集获上市,累计共有9 款,超过此前近二十年上市药物之和。

另据医药魔方统计,目前全球共有 400 余个 ADC 在研药物,其中进入临床阶段的超过 200 个。国内共有 170 余个ADC 在研药物,其中进入临床阶段的近 60 个。

ADC代表了抗癌药开发的一个重要趋势,就是“精准投放”。ADC被形象的描述为“生物导弹”,将毒素和抗体绑定在一起形成一个导弹系统,抗体是导航系统,毒素是炸药,在进入人体后,抗体能特异地识别肿瘤细胞,然后再把毒性释放到肿瘤细胞附近,定向爆破,从而杀死肿瘤细胞。

“ADC是非常好的机制,抗体连接化疗药物,可以把两个经典的、经过多年验证的肿瘤解决方案整合在一起”,杨海英告诉财经网。

ADC从机制上来讲是一种泛癌肿的药物,只要肿瘤表达这个靶点,就有可能获益。这也意味在开发ADC药物时需要特别重视靶点的作用。

“虽然从机制上来讲,ADC可以用于不同癌肿,但对于不同疾病领域,靶点生物学特性又各不相同,有的是蛋白表达水平,有的是基因突变水平,还有的是基因增值水平,这就需要对不同疾病的生物学特性,对于靶点进行更多的探索和研究”,杨海英指出。

而随着对多靶点研究的深入,据杨海英告诉财经网,双靶点的双特异性抗体、双靶点的ADC已经被视作是可以探索的方向。“一个肿瘤细胞上可能有不同的靶点,未来应该思考的是,如何将不同靶点的驱动基因双抗能够再连接化疗药物,产生更大的作用。”

要发挥ADC的作用,有时需要联合用药,特别是当疾病发生进展时,需要解决耐药的问题,ADC联合治疗是一个相当重要的治疗策略。据杨海英指出,通过ADC连接小分子、免疫治疗等,都是值得探索的方向。

在靶点上,HER2毋庸置疑成为全球ADC药物开发的头号靶点。根据医药魔方数据,截至 2022 年 6 月8 日,全球有60款已上市或在研的靶向HER2的ADC药物,其中3 款创新药和1款生物类似物 ADC 已经获批上市。

HER2是一个对很多肿瘤细胞,包括一部分乳腺癌细胞生长很重要的蛋白,明确判断HER2状态是乳腺癌分子分型诊断的重要原则,对于HER2阳性乳腺癌患者来说,HER2靶向疗法是重要治疗选择。

由于以往靶向HER2的药物对HER2阳性患者整体有效,但对占到八成HER2阴性的患者效果不佳,而其中有75%的患者并非完全没有HER2蛋白,只是表达量不是特别高,也就是所谓的“HER2低表达”乳腺癌,治疗方式并未做区分。

而据了解,Enhertu设计采用专有技术,不需要通过抑制HER2活性发生作用,肿瘤细胞上表达的HER2只是引导ADC将细胞毒性药物递送到细胞内部的信号。也是由于这样的特殊机制,使得Enhertu可能有效靶向HER2低表达的肿瘤细胞,而且可以通过“旁观者效应”(bystander effect),杀死附近表达HER2的癌细胞。

“从精准治疗的角度来讲,biomarker(生物标志物)和靶点的检测诊断对于患者能否从新药中获益非常重要。因此我们也需要利用人工智能、大数据等前沿技术赋能精准诊断,包括进行数字化病理AI产品、数字化影像学产品和伴随诊断产品的开发,推进肿瘤领域早诊早治和临床诊疗的精细化、规范化,帮助肿瘤患者获得高质量的长生存。”阿斯利康中国肿瘤事业部总经理陈康伟对财经网说道。

“真实世界”:支持药物准确地使用

药物研发的落脚点应该是“真实世界”,抓住临床真实需求,才有可能进一步实现突破,而同时,只有把科研成果放进广泛的临床实践中,才能验证有效有用。

随着海南自贸港及粤港澳大湾区探索先行先试,加速引进海外先进的医疗产品和药品快速,满足临床急需用药的患者需求,同时探索真实世界数据研究对创新药品中国注册的应用前景,这给了跨国药企推动创新药品引进提供了很大的动力。

财经网注意到,Enhertu已经于2022年2月落地海南博鳌,根据乐城先行区管理局官方消息显示,2月底,Enhertu开出首处方。而同时,还在乐城先行区开展了推动肿瘤创新药物包括靶向HER2的抗体偶联药物DS8201等多个急需进口用药的合作试点,以及在先行区与乐城先行区合作开展乳腺癌等真实世界政策推进研究和真实世界数据应用试点。

近年来,国内外对真实世界研究(RWS)的关注度日益增加。2019年4月,美国FDA基于真实世界数据批准了辉瑞的爱博新一项新适应症后,5月29日国家药品审评中心发布中国《真实世界证据支持药物研发的基本考虑(征求意见稿)》,持续推进药品审评审批制度的改革,开始不断探索利用真实世界研究辅助药品研发。乐城先行区成为落点,率先开展临床真实世界数据应用试点工作,探索将这些数据转化为真实世界证据。

近日,首个基于境外临床试验数据及国内患者临床真实世界数据批准进口注册的药品获批上市。梳理这款药物从首次在博鳌超级医院应用到被纳入在海南博鳌乐城真实世界研究试点品种,再到近日正式获批上市,前后经历3年时间。

真实世界证据用于产品在中国注册审批的方法和途径,在提速全球创新产品在中国临床使用的可及性落地。

据杨海英指出,严格临床试验的样本量有限,而RWE不仅样本量足够多,而且新药上市后临床实践中患者的实际情况会比临床研究中的入排组标准人群更为复杂,在临床实践中会产生更加丰富的数据和证据,进一步帮助临床专家进行判断与评估。

但是,执行RWE并不容易,杨海英告诉财经网,“既然是临床研究,就需要基于临床研究的管理要求,严格进行数据管理,确保数据的准确性、完整性,实际上RWE设计是更加复杂的,因此对于临床研究的专业能力要求是相当高的”。

近年来,多家医药巨头已在相关领域积极布局。一项数据显示,从2016-2018年占比跨国药企的数字化布局的2%上升至10%。2018年,罗氏收购两家肿瘤大数据公司,百时美施贵宝、赛诺菲等制药巨头也把RWS纳入战略规划。2019年2月,赛诺菲在设立了RWE项目(RWE&CO)之后,又参投开发真实世界证据平台及其结果分析的Aetion的B轮融资。

段静远/文