在辽宁依生生物制药有限公司（下称辽宁依生）的库房里，117批次冻干人用狂犬病疫苗静静地躺着，2摄氏度至8摄氏度的恒温储藏条件保持着疫苗的活性。由于中国食品药品检定研究院（下称中检院）检出辽宁依生有3批次疫苗不合格，因而对这117批次“不予批签发”。

117批次疫苗共计359万人份，一人份为5剂，共计1795万剂，这相当于2013年全国人用狂犬疫苗批签发总量的37.8％。这批疫苗最早的生产日期是2012年6月，三年有效期到后，等待它们的将是销毁。

时间无多。辽宁依生董事长张译认为，监管方的判定缺乏法律依据，因而从上访到实名举报，直至诉讼。深陷舆论的监管方，一方面要对公众疫苗接种的安全负责，一方面又要应对企业提出的公正性挑战。

这起企业与主管部门之间的疫苗批签发纠葛，显示出预防产品风险的举措，虽处置有力，却无法可依。

风险何在

2012年12月7日至2013年8月21日，辽宁依生相继向中检院提交了120批次冻干人用狂犬病疫苗申请批签发。在检验这些疫苗时，中检院发现有3批次疫苗不合格，呈现细菌污染阳性。

疫苗的无菌保障事关接种者的安全。上海市疾病预防控制中心免疫规划科主管医师陶黎纳告诉《财经》记者，染菌疫苗接种后，轻则造成接种者局部脓肿，重则产生健康危害。　　

问题疫苗如流入市场有可能造成严重事故。因此，每批疫苗产品上市前，除了生产企业要自检合格，还必须接受强制性的检验、审核，即“批签发”。“批签发”由食品药品监督管理总局（下称食药监总局）主管，并授权其直属事业单位中检院承担具体的检验、审核工作。

中检院在2013年7月24日、8月20日，对这3批次不合格疫苗分别下发《生物制品批签发不合格通知书》。辽宁依生对于3批次染菌疫苗解释是，由于灌装时不慎碰倒了瓶子，并为此主动停产两个月进行整顿。

令人费解的是，很难想象在不同时间、不同批次碰倒了三次瓶子。如果情况属实，恰恰暴露出辽宁依生在疫苗的质量标准上失守，瓶子倒了，被污染的产品应该报废。

于是，食药监总局审核查验中心在2013年8月27日－28日，组织对辽宁依生现场检查，发现三个“严重问题”：对进入无菌灌装操作区人员的更衣确认理解有误；2013年6月份培养基灌装试验方案不合理，部分报告数据不可信；质量控制实验室无菌检查的可信度差。

在疫苗生产过程中，进入无菌区域的人员是造成微生物污染的最大风险之一。所有进入无菌区的东西，都必须通过灭菌或消毒，但进入无菌区域的人员只能依靠洗手和更换洁净服。因此，对于生产人员更衣以及日常行为的控制尤为重要。现场检查显示，辽宁依生只对无菌灌装岗位的操作员工更衣确认，未对进入该区域的其他人员进行更衣确认。这会加大带菌进入的风险。

而后两项问题都与可信度有关。辽宁依生的相关报告数据过于“完美”，如在2013年6月份的培养基灌装试验中，10名灌装岗位操作人员在操作结束后，工作服表面微生物监测三批次的结果均为零。施耐克江苏生物制药有限公司副总经理赵荣辉分析称，不管是对环境、操作员，还是生产器械，细菌不可能绝对为零，一般是将其控制在很低的限度下。

接受《财经》记者采访的业内人士均认为，从3批次疫苗爆出染菌问题，到现场检查发现的疏漏，结果一致指向，辽宁依生的质量保证体系存在风险。

现场检查之后，食药监总局办公厅于2013年10月12日发出通知，收回辽宁依生的《药品GMP证书》。中检院也专门召开专家会，评估现场检查和产品检验结果。

专家一致认为，“该企业质量保障体系存在严重缺陷，无法有效进行无菌保障，产生污染的风险持续存在，该117批次疫苗有安全风险，为确保人民用药安全，建议不予批签发。”

由此，2013年12月24日，中检院以“函”的形式作出《关于辽宁依生尚未签发的117批冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）不予以签发的通知》（下称《通知》）。这意味着117批疫苗只能销毁。

法规空缺

让张译不能接受的是，3批疫苗存在细菌污染问题，为何波及同期117批次疫苗不被批签发。这有可能使辽宁依生损失近4亿元。

按照《生物制品批签发管理办法》，作出批签发的决定后，要发出批签发证明文件。如疫苗符合要求，签发《合格证》，不符合要求，则签发《不合格通知书》，并说明不合格项目。然而至今，这117批次疫苗两者都没有拿到。

2013年11月7日，中检院曾代表食药监总局约谈辽宁依生，要求其对117批次疫苗主动申请撤检，不予批签发。辽宁依生拒绝这一提议，坚持要继续履行批签发程序。12月24日，中检院发出117批次不予以签发的《通知》。理由是，辽宁依生没能在申请批签发之前的自检中，查出相应批次疫苗的染菌；自检的失灵，又导致在同期生产中，辽宁依生未对生产和质量控制体系进行任何整改措施，因此，产生染菌的风险持续存在，剩余117批次疫苗同样存在安全风险。

问题是翻遍相关规定，没有“不予以签发”的说法，辽宁依生据此认为，中检院的做法没有法规依据，遂多次到食药监总局上访。张译甚至在网上实名举报食药监总局副局长吴浈、药品审评中心副主任尹红章、生物制品检定所所长沈琦等3名官员玩忽职守、滥用职权、涉嫌渎职，117批次疫苗批签发受阻被当成主要证据。

辽宁依生为自证清白，向吉林省食品药品检验所申请，对117批次疫苗进行无菌检查，结果全部合格。

实际上，无论是批签发检验，还是吉林省食品药品检验所的无菌检验，都是抽检形式，即随机从每批疫苗产品中抽取小量样品进行检验。因此，即使抽检结果合格，并不意味着该批次所有疫苗都未染菌。这也是中检院在批签发和现场检查中，印证了辽宁依生存在质量保证体系漏洞后，不再对117批次疫苗逐批检验的原因。

最终，辽宁依生将中检院诉至北京东城区法院，要求依法撤销《通知》；请求判决中检院停止批签发工作属于行政不作为，并限期履行职责。被告方辩称：“我们做的不是决定，只是技术性检验和资料文件审核的前置性过程。”批签发的决定权在食药监总局。

2014年11月19日，北京东城区法院驳回辽宁依生的起诉。原因是，中检院是承担生物制品批签发检验或者审核工作的事业单位，不具有行政职权，同时法律法规亦未授权其履行行政职责，故其做出的《通知》不是具体行政行为，不属于人民法院行政审判权限范围。

根据中检院的批签发数据，2012年，辽宁依生在狂犬疫苗批签发总量中排第二位，到2013年，下滑至第五位。

引入预防理念

按照疫苗监管常识，在疫苗批签发中发现的问题，对该制品的GMP，即药品生产质量管理规范认证检查也有警示作用。

GMP对企业生产过程的合理性、生产设备的适用性和生产操作的精确性、规范性均提出强制性要求。无菌工艺是GMP认证中最基本的要求，包括狂犬疫苗在内的大多数疫苗都属于无菌药品，疫苗生产企业必须获得药品GMP认证。“疫苗生产企业如果连这都控制不好，说明生产体系的风险很大。”赵荣辉说。

自2010年中国加强对疫苗的管控力度，颁布了新版药品GMP。其中，最重要的变化就是，引入世界卫生组织（WHO）的疫苗质量风险检查模式，明确制药企业应引入质量风险管理的机制，对药品整个生命周期的质量风险进行评估、控制、沟通与审核，以保证产品的质量。

叫停这117批次疫苗，正体现了风险预防。按照质量风险管理的理念，在发现一家疫苗企业接连几批次疫苗检验不合格后，可以判断该企业的质量控制体系存在风险，在查明原因并进行整改前，就可以不予批签发。

食药监总局食品药品审核查验中心副主任药师孙京林认为，质量风险管理强调的是前瞻性的预防行为，以及对问题根本原因的调查和持续改进，从而保证决策的恰当性与有效性。

2014年7月4日，经WHO专家评估，中国疫苗监管体系达到或超过WHO的全部标准，中国疫苗的生产过程、安全性、有效性均符合国际标准。不过，中检院生物制品检定所研究员贾丽丽撰文指出，与之配套的相应技术指导原则没有完全出台，给具体实施带来困难。比如自2004年执行的《生物制品批签发管理办法》中，就缺乏有关“预防性”规定。

“法要明文。”陶黎纳认为，在此次不予批签发事件中，中检院的决定把接种者的风险控制放在首位，情有可原，但依法行事上缺乏切实依据。

2014年，辽宁依生处于停产状态，原因是没有获得新版GMP认证。根据相关规定，中国血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品都应在2013年12月31日前达到新修订的GMP的要求，否则不得继续生产药品。截至限期，全国无菌药品生产企业六成以上通过新版GMP认证。

新局面已展开，但辽宁依生不甘心117批次疫苗湮灭，现已上诉至北京市第二中级法院。纠葛仍将持续。