文/郑维义

2014年的渐冻症“冰桶挑战”让大家了解了罕见病。其实罕见病并不罕见，约有5%到10%的人有某种形式的罕见病。全世界目前已经确诊的大概有7000多种，这个数字还在增加。

大多数的罕见病是遗传性的疾病。对于罕见病，全世界没有统一的患病人数的规定。比如，在美国，发病人数在20万以下的病种都称之为罕见病，这是全世界定义罕见病人数最多的国家。日本和欧洲也都有相应的规定，但是稍微比美国少一些，日本每万人大概是4个人，在欧洲则是每万人5个人。

中国目前还没有一个官方的定义。

孤儿药是英文orphan drug直译，孤儿药这个词也许对中国人不是特别合适，用“罕见病治疗药物”更贴切，大家可能理解会更加清楚。目前为止，美国已上市约600种孤儿药，全球罕见病用药的销售，每年上升的幅度也是在两位数以上，预计到2022年会达到2090亿美元的水平。

那么，为什么孤儿药研发在欧美受到欢迎，反观国内，几乎没有企业布局孤儿药，究竟在中国研发孤儿药面临哪些挑战？

中外孤儿药研发政策比较

1983年是美国孤儿药发展的一个重要节点，当年公布了“孤儿药法案”。在这之前，美国的孤儿药研发也是举步维艰。从1973年到1983年十年的时间，只有10个孤儿药上市。在1983年到2016年，有500多个孤儿药上市。所以可以看出立法对于孤儿药的研发有多么重要。

跨国药企如诺华、辉瑞、赛诺菲和GSK在孤儿药开发上都比较成功。特别是格列卫，当年药企在开发这个药物的时候，总共的病人数不到1万人。这款药的开发速度很快，从临床到上市不到三年的时间，而且上市以后在很短的时间内就显示了很好的疗效，该药物可以让白血病病人五年生存率达到90%。这样一种原本治疗白血病的药物，最后变成了一个治疗慢性病的药物，其后又开发了更多的临床适应症，因此该药在专利到期前的2015年销售额已经接近48亿美元。

以上案例足以说明孤儿药不仅有社会价值，也有很大的商业价值。国外的药厂其实有很多的布局都是从孤儿药进行突破，然后再扩大适应症到其他的治疗领域。因为，孤儿药的身份不仅可以缩短药物上巿时间，其上市成功率也比较高。通过对过去十多年的新药上市统计，孤儿药开发的成功率远远高于一般的药物，大概是一般药物的三倍以上。

从2012年到2015年，国际新药研发的成功率有了大幅度的提高。当然促成这一成果有各种各样的原因，包括美国食品药品监督管理局（FDA）以及医药工业界在2001年推出了转化医学的理念，开始开花结果；也包括一些新的临床试验的手段，以及生物标记物在临床研究中的大量应用等。另外，一个重要原因是孤儿药获批占比在40%左右，其成功率远大于非孤儿药。

2015年FDA批准的45种新药中，21种是孤儿药。这离不开很多政策的支持。例如快速审评审批政策，专项的政府资金和专项税收支持，孤儿药50%的临床研究费用，可以获得税收返还。审评有特殊的快速通道，孤儿药上市后在美国有7年的市场独占权，在日本和欧洲都是10年。此外，在美国孤儿药申请上市，会免除220万美元的申请费。从医保的角度来讲，在美国有商业保险公司支付，在日本、欧洲也都有医保支持。

在中国，由于单个罕见病发病人数少，市场不大，国内几乎没有企业在孤儿药上有布局，在基础研究和临床研究上也几乎是空白。国际上已经上市的孤儿药有600种左右，但在中国上市的不到140种，仿制药也不多，有些仿制药由于价格过低，企业不愿意生产和销售，因此国内罕见病患者面临无药可用的局面。

另外，由于绝大多数孤儿药无法进入国家医保报销目录，药物的可及性也面临巨大的挑战。

青岛是首个将孤儿药纳入医保报销的城市，当地设立了3亿元特殊的专项基金来支持这一工作。其后，2016年浙江把一些罕见病的品种纳入了医保，上海也公布了一个有56种孤儿药的目录，罕见病名录也列入了他们的医保序列。

2017年10月8日，中共中央办公厅和国务院办公厅出台了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，共计36条（下称《36条创新意见》），从中可见对于罕见病用药给予了前所未有的支持，不管是从器械还是药品，提出了可以申请免临床试验，国外已经上市的罕见病用药可以有条件上市等重大改变。另外，首次提出了临床数据保护，接受国外临床试验数据，建立药品上市目录集等新举措。

在众所瞩目的支付体系方面，这次意见强调了支持新药临床应用，提出建立完善医疗保险药品目录动态调整机制，及时按规定将新药纳入基本医疗保险支付范围，这对创新药研发是非常重要的支持与鼓励。《36条创新意见》让我们看到了中国孤儿药发展的希望，这是中国医药发展的重要里程碑。

不过，至今中国还没有罕见病流行病学的数据库，没有一个全国性的诊断中心，很多罕见病也无法准确诊断。也就是说，我们并不知道罕见病人的准确数量。因此，由国家卫生计生委和国家药监局（CFDA）牵头建立一个国家级罕见病数据库和诊断中心非常必要。

在《36条创新意见》中也提出了由国家卫生计生委或由其委托有关行业协（学）会公布罕见病目录，建立罕见病患者登记制度，这无疑会推动孤儿药研发事业的发展。而这些措施都会为今后建立中国罕见病国家定义和制定孤儿药政策提供准确的数据支持。

让患者用得起的新药

在国家的孤儿药政策细则未明确落地之前，笔者认为有两条路可以走：一条主要是立足于本土进行药物开发，放眼全球进行临床试验以及上市的申请，也就是所谓的孤儿药研发国际化的思路。主要是充分利用国外对于孤儿药支持的政策，以及《36条创新意见》中对在海外获批的孤儿药可以有条件在中国批准上市的政策；同时，可以和国外中小型孤儿药研发公司合作，将它们在国外已经上市的孤儿药引进到中国，建议同时引进多个产品和国家有关部门谈判获得快速上市以及以合理的价格进入医保报销目录。

另外，孤儿药仿制药研发也是降低研发成本提高药物可及性的重要手段，需要有系列产品的仿制策略，并通过谈判获得优先审评以及快速进医保目录。

制约新药开发的最主要的障碍是市场。这次《36条创新意见》中明确提出如何鼓励新药尽快进入市场的建议。我们建议，对孤儿药研发相关的费用，采取后补助的方式。

如50%的临床研究费用利用税收优惠的政策，返还给研发企业。孤儿药上市以后，直接进入国家药物报销目录，让患者第一时间得到药物；孤儿药的销售采取直销的形式，病人直接可以从厂家直购，减少流通的环节，也可以极大降低药品的价格；孤儿药报销，采取医保商保加慈善赠药以及个人支付等多方支付的方式，让所有的罕见病患者能享受创新药物的成果。

积极探索商业保险介入到孤儿药支付系统的可行性方案很有必要，因为商业保险不仅对孤儿药的研发，而且对创新药物的研发都至关重要。

鼓励孤儿药仿制药的开发，要制定一些特殊的政策以及快速审评审批制度，给予市场准入和定价方面的支持。这也是鼓励一些企业，能够介入到孤儿药研发这个行业里面比较好的措施。这些举措将有助于研发出中国自己的罕见病治疗药物，与国外的产品形成竞争，从而整体降低罕见病用药的成本，让中国的罕见病人用得起药物。

其实，孤儿药已经成为全球最先进、尖端新药的开发和生命科学研究工具开发的主战场，同时也促成这些技术有更加广泛的应用，因而孤儿药的研发已成为非常有吸引力的投资领域。

孤儿药的研发，可以作为中国创新药开发的突破口，也是可以实现弯道超车的一种途径，是中国创新药走向国际的一个捷径。针对新的政策的出台，国内会有不少企业关注到孤儿药研发上，国际合作会增多。目前首选的策略是研发全球新的孤儿药在美国进行申报报批生产和销售，在国外获批后的产品可以免临床有条件地在中国获批上市。另外一个可以采用的策略就是研发全球最新的孤儿药，可以通过转让国外权益的方式，得到一笔可观的转让费用，将此药的中国权益留在中国，在中国继续开发该药物。

还有一种方式是与孤儿药研发国际企业进行合作，可将中国作为国际多中心临床试验的基地，让中国的病人能够尽早参与新药研发，最后将这些药物第一时间引进到中国。国内有意做孤儿药的企业，尤其是大企业，能够跟国外的一些药企进行全方位的战略合作，尽快引进国外已经上市的孤儿药进入中国。

这两种方式，可以让中国的罕见病患者在第一时间用到国际上最新的罕见病用药。

当然，在仿制药上面，很多的药物已经过了专利期以及独占保护期，但还没有进入到中国。这方面我们希望药监部门能够出台针对孤儿药仿制药特殊的审评审批政策。

总之，《36条创新意见》已将中国的孤儿药研发带入一个全新的时代，期待相关细则尽快出台，希望有更多的国内企业投入到孤儿药研发中来，投资机构也能关注并投资孤儿药研发项目，打造一个好的孤儿药研发生态环境，为广大的中国罕见病患者研发出用得起的孤儿药。

（作者为中国孤儿药创新联盟创始人、南京工业大学药学院教授，编辑：王小）