近年来，中国启动了真实世界数据研究用于创新药械临床评价与监管决策的探索与实践。其中，海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区（下称“博鳌乐城”）真实世界数据研究为典型代表。

自2018年，国务院先后赋予海南省政府对博鳌乐城临床急需进口医疗器械和药品审批权的独特政策，第二年，国家药监局与海南省政府启动临床真实世界数据应用试点。

2020年3月，青光眼引流管成为中国首个基于国内真实世界数据获批上市的医疗器械，标志着博鳌乐城真实世界数据研究已取得初步成功。2021年2月，全国唯一的真实世界数据重点实验室——海南真实世界数据研究与评价重点实验室获得国家药监局批准。

真实世界数据反映实际诊疗过程和真实条件下的患者健康状况。一些权威机构和组织，如美国食品和药品监督管理局（FDA）、国际药物经济学与结果研究协会（ISPOR），将真实世界数据定义为传统临床试验以外的数据。

根据以上定义，真实世界数据来源非常广泛，既可是以特定目的开展的观察性研究数据，如基于特定研究目的的患者调查、患者注册登记研究（Registry study），以及基于真实医疗条件开展的干预性研究（如实效性随机对照试验）的数据；也可是非研究性质的数据，包括多种机构，如医院、医保部门、民政部门等日常监测、记录、储存的各类与健康相关的数据，如医院电子病历、医保理赔数据库、公共卫生调查与公共健康监测（如药品不良事件监测）、出生/死亡登记项目等。

近年来，基于真实世界数据，产生的真实世界证据（RWE）已用于医疗产品评价与监管、疾病管理、医保政策制定等多个领域。但坦率地讲，如何基于不同类别的真实世界数据和不同研究设计得到的真实世界证据，来评估药械的临床价值并形成最终决策，仍需要理论和实践研究。

真实世界证据用于支持药械上市前临床评价

真实世界证据可探索真实诊疗环境中疾病流行病学特征，了解目标人群患者规模、疾病负担、临床特征和治疗模式，探寻实际诊疗中尚未被满足的医疗需求，为评估药械上市的临床价值提供重要证据。如基于医保数据库调查大于65 岁不适合华法林治疗的房颤患者抗凝药物治疗模式及患者依从性，探索未满足的医疗需求。

此外，真实世界证据可用于辅助临床试验设计的多个方面，包括基于真实世界证据形成的研究假设，可为进一步的临床试验提供假设依据；作为贝叶斯临床试验设计中的先验历史对照，为药械临床试验提供先验信息；利用真实世界证据明确潜在的研究人群，预先识别符合纳排标准的患者，辅助研究人群招募。

真实世界数据一个重要的应用场景之一，是对罕见病药品研发的帮助。一方面罕见病受限于疾病发生率低、诊断不明确，无法满足传统上市前临床试验在设置对照、最低患者样本数等方面的要求；另一方面真实世界数据具有覆盖人群广泛、研究周期短、对资源及成本要求相对较低等优势，可为开展罕见病药品上市前临床评价提供重要数据支持。

在特许药械政策的支持下，博鳌乐城被赋予特许医疗、特许经营、特许研究及特许国际交流的优惠政策，允许在国外已注册而国内未注册上市的临床急需创新药械产品，在博鳌乐城先行使用。博鳌乐城真实世界数据研究不仅可有效降低传统临床试验数据收集时间和经济成本，并可加快审批以促进新产品在中国的及早上市。

2020年3月26日，国家药监局宣布艾尔建“青光眼引流管”的注册申请成功通过审查，成为中国首个使用了境内真实世界数据获批上市的医疗器械产品，为今后真实世界证据在医疗器械注册审批中的应用起到了先行先试的作用。

该研究的成功注册，是博鳌乐城开展药械真实世界数据应用试点的重要成果。研究之初，在国家药监局和海南省药监局的统一部署和协调下，迅速建立了由真实世界数据研究专家、临床专家和数据收集专家构成的多学科交叉团队。

在真实世界数据研究专家团队的总体策划下，该研究建立了专门的电子患者登记数据库系统。采集了患者在博鳌乐城当地医疗机构接受特许药械干预的临床诊疗数据、患者在居住地产生的相关诊疗和随访数据、上报给海南博鳌药监部门保存的特许药械信息和不良事件报告数据。

整体看，博鳌乐城数据库系统收集了在博鳌超级医院的实际临床医疗环境中，使用青光眼引流管患者的临床数据、患者报告数据、随访数据等。并且，采用登记数据库系统可记录数据从产生到最后用于统计分析的全过程，包括质疑、修改痕迹、数据核查、锁库等每一步骤。

其中，提前嵌入多维度多点位的高级逻辑核查计划，可使后期数据核查和数据管理轻松高效。研究进行过程中，方法学专家参与研究进展的讨论至关重要，实时保障有章可依、有据可循。最终通过建立预先设定的统计分析计划，对数据进行严格的清理和分析，形成相关研究结果。最后，整合国外注册的临床证据和文献发表证据，为监管决策提供了更加充分的证据。

真实世界证据协助上市后研究

近年来，全球药品监管部门在药械评价及审批方面作出了重大调整，最突出表现除了减轻上市前临床评价负担、加快上市前审批速度，还有加强上市后研究。

真实世界证据在上市药械监测和评价中起到至关重要的作用。对已在国外上市药械，特别是患者急需、无替代品种的药械，结合国际临床试验证据，利用真实世界数据进行产品临床评价并申请产品注册，可有效降低传统临床试验数据收集时间和经济成本，并加快审批可促进新产品在中国的及早上市和提高患者可及性。

上市后药械监测和评价的核心目的是通过不同数据资源和技术方法，发现、遴选并最终确认不良反应信号。在新药和新器械上市早期，监管部门及临床使用者对药械可能的危害，特别是罕见的、长期用药后发生的不良反应尚不明确。除需进一步验证上市前安全性信号，及时发现新的不良反应信号是上市早期药械安全性监测的重要问题。

探索发现和证实药械在更多疾病领域下的治疗价值（新适应症），也是上市后药械评价的重要问题之一。

美国《21世纪治疗法案》中明确规定真实世界证据可作为已获批药物进行扩大适应症的证据来源。近日，基于美国电子健康记录、IQVIA保险数据库及乳腺癌数据库等真实世界证据，美国FDA批准 Ibrance（哌柏西利）新适应症的补充申请，联合一种芳香酶抑制剂或氟维司群用于治疗男性HR、HER2-晚期或转移性乳腺癌。

中国药监部门也基于真实世界证据更新了现有适应症。如贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗，用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者的一线治疗。

此外，在新药和新器械上市早期，监管部门及临床使用者对药械可能的危害，特别是罕见的、长期用药后发生的不良反应尚不明确。除需进一步验证上市前安全性信号，及时发现新的不良反应信号是上市早期药械安全性监测的重要问题。

博鳌乐城真实世界数据研究还有哪些待解决问题？

当前，博鳌乐城真实世界数据研究已取得初步研究成果，但一路走过来，还需要开展进一步的研究。

一是特许创新药械临床使用的安全性。特许创新药械在国外的上市前临床评价已经确证了其临床价值，但因人种和医疗环境等因素的差异，使得特许药械对中国人群治疗效果和安全性可能存在差异。

二是应用场景拓展。如国内外创新药械新的适应症扩展等潜在的应用发展方向还有待进一步挖掘。如儿童属于特殊群体，针对适用人群为儿童的国外特许药品，可在遵循监管要求的条件下开展真实世界数据研究，促进中国儿童用药的发展。

三是数据采集的合规性。在数据采集过程中，如何保证患者个人隐私和数据安全，尤为重要。

四是真实世界数据研究的复杂性。传统临床试验模式是在严格控制的条件下，其相关研究设定常常与实际医疗环境存在差异。这些特征与博鳌乐城真实世界数据研究存在较大差异。

当前，博鳌乐城特许创新药械的真实世界研究还处于不断探索和发展阶段，需进一步开展方法学理论和实践研究不断完善相关理论研究方法，同时应建立相关的真实世界数据研究技术规范，在符合监管要求的前提下，加速特许创新药械的临床研究进程。

（作者为国家药监局海南真实世界数据研究与评价重点实验室主任；编辑：王小）